Die Serie spielt im 22. Jahrhundert, vor der Originalserie (The Original Series). Sie erzählt die Abenteuer der NX-01 Enterprise, einem der ersten Raumschiffe der Sternenflotte, das unter Captain Jonathan Archer das Weltall erkundet. Die Crew unternimmt erste diplomatische Kontakte mit außerirdischen Kulturen, erforscht neue Planeten und erlebt zahlreiche Konflikte, die das Fundament für die späteren Sternenflotten-Abenteuer legen. Die Serie behandelt Themen wie Erkundung, Teamarbeit, moralische Entscheidungen und den Aufbau von interstellaren Allianzen, insbesondere die frühe Beziehung zur Föderation und die Entstehung bekannter Spezies wie Klingonen und Vulkanier.